АТФ - главный энергетический спонсор клетки. Или где взять энергию? Митохондриальные дисфункции.

Мурзаева Ирина Юрьевна

Эндокринолог, Врач превентивной медицины

1 октября 2018

Сегодня внедряемся в научные изыскания. Статья будет сложной для прочтения. Я максимально упрощала материал, но проще — некуда.

На написание меня как всегда «вдохновила» всеобщая бесконечная жалоба — «слабость, ничего не помогает, ваших капельниц, таблеток хватило на 2 недели….». Сегодня рассмотрим самый сложный случай дефицита Энергии — дисфункция Митохондрий.

Это еще малоизученная и сложная часть медицинской науки. Дисфункция митохондрий может быть врожденная и в нашем (рассматриваемом случае) — приобретенная.

Энергия в нашем организме представлена в следующем виде — молекула АТФ.

АТФ-аденозинтрифосфат, является основным источником энергии для клеток в частности и организма в целом. Представляет собой — эфир аденозина (пурин).

Кроме того, является источником синтеза нуклеиновых кислот, для образования структуры ДНК!(наш генетический код)и посредником передачи в клетку гормонально сигнала! Вывод: нехватка АТФ — чревата извращение/недостатком гормонального ответа и не только.

АТФ образуется в митохондриях (это маленькие структурные компоненты любой клетки, митохондрия имеет собственную ДНК!, как и ядро клетки!!,это высокоорганизованная структура ). Вот почему заболевания с нарушением синтеза АТФ — называются митохондриальные дисфункции.

В сутки в организме образуется 40 кг АТФ. Органы с максимальной выработкой АТФ: мозг 22%, печень 22%, мышцы 22 %, сердце 9%, жировая ткань всего — 4%, заметьте — ЩЖ с в этот перечень даже не вошла… Мозг и печень лидеры !

Теперь о самом процессе образования энергии. Смотрим на картинку.

Процесс образования энергии можно разделить на 3 этапа.

1 этап — это получение более простых молекул( в цикл образования энергии) из углеводов(У), жиров(Ж) и белков пищи(Б). Углеводы расщепляются до моносахаров(глюкоза,фруктоза), жиры до жирных кислот, белки до аминокислот.

«Расщепление» Б,Ж,У происходит как к кислородной среде(аэробной), так и в бескислородной(анаэробной) среде.

Это крайне важно! Так как из анаэробного гликолиза 1 молекулы глюкозы образуется — 2 молекулы АТФ, из аэробного (кислородного) гликолиза 1 молекулы глюкозы — образуются 36 молекул АТФ, из аэробного окисления 1 молекулы жирной кислоты — 146 молекул АТФ, ( жиры и белки в бескислородной среде вообще не расщепляются!, вывод — например, при нелеченной анемии(дефицитО2) снижение веса почти невозможно). Так, и усвоение 1 молекулы глюкозы требует 6 молекул О2, а 1 молекулы жирных кислот -23 молекулы О2. Вывод — жиры основной источник энергии, и всем нужен О2!!!

2 этапом — образуется из всех молекул У, Ж, Б — АцетилКоА — промежуточный метаболит. Суть этого этапа, что кол-во выработанного АцетилКоА зависит от уровня многих витаминов и микроэлементов (витамина С, группы В, цинка, меди, железа и др). Почему так важно для образования энергии — восполнение дефицита этих элементов!

3 этап — этот самый АцетилКоА поступает в 2 основных биохимических пути выработки АТФ — это цикл Кребса( лимонной кислоты) и цикл окислительного фосфорилирования ( передачи электронов, «дыхательная цепь»;), происходит образование НАД- и НАДН+. Связь между этими двумя б/х циклами — и «есть узкое горлышко», «слабое место» в образовании АТФ. И зависит от рН среды клетки — при развитии в/клеточной гипоксии = в/клеточного ацидоза и ухудшается процесс образования АТФ — организм захлебывается в избытке НАДН, а НАДН сопряжен с «утечкой кислорода из клетки»( механизм не буду расшифровывать) и образованием активных(агрессивных) форм кислорода ( свободных радикалов) — а это повреждающие агенты для клетки при образовании в избыточном количестве.

Метаболический ацидоз — это следствие первичного дефицита О2 в организме (сам ацидоз становится причиной вторичного дефицита О2-утечки кислорода).

Ацидоз выражается накоплением промежуточного продукта обмена — лактата, избытком Н+(иона водорода), митохондрии «начинают задыхаться и стареть и гибнуть»! А в месте со старением митохондрий — стареет организм, вот почему так молодеют некоторые заболевания — раньше развиваются атеросклероз, б-нь Альцгеймера, сахарный диабет (да-да , это митохондриальное заболевание), рак, артериальная гипертензия, АИТ, синдром хр усталости, даже НЯК и болезнь Крона (как одна из теорий) и др.

Как цикл лимонной кислоты (цикл Кребса) , например, связан с ожирением? — активное поступления с пищей жирных кислот- приводят к истощению транспортных карнитиновых (всем известен для сравнения Карнитин для спорт -питания) систем( переносчиков жирных кислот, их и так немного) и снижения активности работы «дыхательной цепи» , снижается чувствительность тканей к инсулину- развивается многим известная инсулинорезистентость! Исход — метаболическая печалька — метаболический синдром.

Соответственно: причинами снижения синтеза АТФ прежде всего являются дефицит О2!(как бывает в больших городах, где мало зелени!!, загазованность — продукт сгорания бензина это не О2-а СО2 !!!!, люди не выходят из помещений, мало двигаются — «мелкие сосуды закрыты для доступа О2», причинами могут быть болезни органов дыхания и сердечно-сосудистые патологии), ацидоз = «закисление организма» (накопление лактата, избыток Н+), полидефицит витаминов и микроэлементов для улучшения усвоения Ж, Б, У. Для лечение дефицита О2 даже был придуман аппарат — в основе которого интервальная гипоксическая тренировка. Это новая эра в лечении многих патологий.

Как же заподозрить митохондриальные проблемы? Они сложны как для понятия, так и для диагностики.

Из «простых анализов», которые можно набрать любой лаборатории — снижение рН крови, О2, повышение: лактата, СРБ, фибриногена, холестерина, ЛПНП, триглицеридов, гомоцистеина, мочевой кислоты, (клинически — повышение Ад, учащение ЧСС в покое, одышка в покое), снижение ферритина, из редких — снижение глутатиона, витаминов крови, снижение Q10, нарушение в системе антиоксидантов (по крови).

Из более редких , но все же доступных анализов (более специфических) — органические кислоты мочи ( благодаря этому анализу можно определить примерно на каком уровне идет нарушение и чем его скорректировать).Если патология так сложно выявляемая — «как это лечить?»,- спросите вы

Лечить можно.

Прежде всего меняем образ жизни — улучшаем доставку О2!, бросаем курить! чаще дышим в парке и не только..

Лечим и приводим в ремиссию хронические дыхательные заболевания , восполняем дефицит витаминов и минералов!, добавляем антиоксиданты, сосудистые препараты(!) очень важно улучшить коровок(слабость всегда сопровождается рассеянностью, снижением памяти и внимания, — правильно, максимальная сосудистая сеть в головном мозге!!), реже добавляем «энергетики» — янтарная кислота, Q10, карнитин, НАДН и др. Я не говорю здесь про врожденные митохондриальные дисфункции — это следствие генетической поломки,а мы говорим сейчас больше о приобретенных причинах. Будем ждать новых научных материалов по этой теме…

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные заболевания (МЗ) — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках.

Историческая справка:

Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века. В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, открытой в начале 60-ых годов.

Полная первичная структура митохондриальной ДНК человека была опубликована в 1981 го¬ду и уже в конце 80-ых годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний.

К последним относятся: наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонусэпилепсия с «рваными» красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и многие другие.

В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома.

Патогенез

Митохондрии отвечают за выработку большей части энергии, необходимой для функционирования клеток. Фактически они являются настолько важным источником энергии, что в каждой клетке их сотни. При МЗ могут «выключиться» как часть митохондрий, так и все они, что приводит к прекращению выработки необходимой энергии

Поскольку наиболее энергоемкими являются нервные и мышечные клетки, при МЗ наиболее распространены мышечные и неврологические проблемы, такие, как мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок, потеря слуха, нарушения баланса и координации, эпиприступы.

Митохондриальные зааболевания, вызывающие выраженные мышечные проблемы, именуют митохондриальными миопатиями (myo — означает «мышца», а pathos – «болезнь»), а те, которые вызывают как мышечные, так и неврологические проблемы – митохондриальными энцефаломиопатиями (encephalo – «мозг»)

Когда клетка заполнена дефектными митохондриями, она не только лишена АТФ, но в ней могут накапливаться неиспользуемые молекулы топлива и кислород, что приводит к катастрофическим последствиям.

В этом случае избыточные молекулы топлива используются для синтеза АТФ неэффективно, в результате чего могут образовываться потенциально опасные продукты, такие, как молочная кислота (Это также происходит, когда клетки испытывают недостаток кислорода, например – мышечные клетки при усиленных физических нагрузках).

Накопление молочной кислоты в крови – лактатацидоз – ассоциировано с мышечной усталостью, и может вызывать повреждение нервной и мышечной тканей.

При этом неиспользуемый в клетке кислород может трансформироваться в разрушительные соединения, именуемые реактивными формами кислорода, включая т. н. свободные радикалы (Они являются мишенью для т. н. антиоксидантных препаратов и витаминов).

Синтезированная в митохондриях АТФ – основной источник энергии для сокращения мышечных и возбуждения нервных клеток (т. к. клетки этих тканей наиболее метаболически активны, энергетически зависимы).

Таким образом, нервные и мышечные клетки особенно чувствительны к дефектам митохондрий.

Комбинированный эффект от потери энергии и накопления токсинов в этих клетках, надо полагать, и вызывает развитие симптомов митохондриальных миопатий и энцефаломиопатий

Клиника

В случаях, когда человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК — мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами.

На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных.

Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.

Характерные признаки митохондриальных цитопатий:
•скелетные мышцы: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз
•сердце: нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия
•центральная нервная система: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики
•периферическая нервная система: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта
•эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост
Таким образом, типичны для митохондриальных заболеваний вовлеченность разных органов и одновременное проявление внешне не связанных между собой аномалий. Примерами служат:
1. Мигрени с мышечной слабостью
2. Наружная офтальмоплегия с нарушением проводимости сердечной мышцы и мозжечковой атаксией
3. Тошнота, рвота с оптической атрофией и кардиомиопатией
4. Низкорослость с миопатией и инсультоподобным и эпизодами
5. Экзокринная дисфункция поджелудочной железы с сидеробластной анемией
6. Энцефало- миопатия с диабетом
7. Диабет с глухотой
8. Глухота с наружной офтальмоплегией, птозом и ретинопатией
9. Задержка развития или потеря навыков и офтальмоплегия, офтальмопарез
Характер и тяжесть клинических проявлений митохондриальных болезней определяется:
• тяжестью мутации мтДНК;
• процентным содержанием мутантной мтДНК в конкретных органах и тканях;
• энергетической потребностью и функциональным резервом органов и тканей, содержащих мтДНК (их “порогом чувствительности” к дефектам окислительного фосфори лирования).

Миопатия

Основные симптомы митохондриальной миопатии – истощение мышц и их слабость, и непереносимость физических нагрузок.

У некоторых индивидов слабость наиболее выражена в мышцах, контролирующих движения глаз и век. Два наиболее частых следствия такой слабости – это постепенный паралич движения глаз (прогрессирующая наружная офтальмоплегия, ПНО), и опущение верхних век (птоз).

Зачастую люди автоматически компенсируют ПНО движениями головы для того, чтобы смотреть в различных направлениях, и могут даже не подозревать о каких либо проблемах.

Птоз потенциально более неприятен, поскольку может ухудшить зрение, а также придает лицу апатичное выражение, но он может быть скорректирован хирургическим путем, либо использованием специальных очков с устройством для подъема века

Митохондриальные миопатии могут также вызывать слабость других мышц лица и шеи, что приводит к заплетающейся речи и трудностям с глотанием. В этих случаях могут помочь речевая терапия (занятия с логопедом) или включение в рацион питания таких продуктов, которые легче проглатываются.

Непереносимость физических нагрузок, также именуемая усталостью напряжения — это необычное чувство утомления в ответ на физическую активность. Степень этой непереносимости существенно варьируется у разных людей.

Некоторые могут испытывать проблемы только при занятиях физкультурой, таких например, как оздоровительный бег, в то время как у других возникают сложности с выполнением повседневных дел, например с выходом к почтовому ящику или поднятием пакета молока.

Энцефаломиопатия

Митохондриальная энцефаломиопатия, как правило, включает некоторые из вышеупомянутых симптомов миопатии, дополненными одним или несколькими неврологическими симптомами. Также как и при миопатии, наблюдается значительная вариабельность симптомов обоего типа и тяжести течения у разных индивидов.

Среди наиболее частых симптомов митохондриальной энцефаломиопатии – нарушения слуха, мигренеподобные головные боли и эпиприступы. По крайней мере, в одном синдроме головные боли и эпиприступы часто сопровождается инсультоподобными эпизодами

Дополнительно к поражению глазных мышц, митохондриальная энцефаломиопатия может поражать как сами глаза, так и участки головного мозга, ответственные за зрение.

Например, потеря зрения вследствие оптической атрофии (дегенерации зрительного нерва) или ретинопатии (дегенерации некоторых клеток, выстилающих глазное дно) – обычные симптомы митохондриальной энцефаломиопатии.

По сравнению с мышечными проблемами, эти эффекты с большей вероятностью приводят к серьезным нарушениям зрения

Довольно часто митохондриальная энцефаломиопатия вызывает атаксию, или сложности с балансом и координацией.

Диагностика

Ни один из отличительных симптомов митохондриального заболевания – мышечная слабость, непереносимость нагрузок, ухудшение слуха, атаксия, эпиприступы, неспособность к обучению, катаракта, диабет и низкорослость – не является уникальным именно для такого заболевания. Однако комбинация трех или более из этих симптомов у одного индивида свидетельствует в пользу митохондриального заболевания, особенно если симптомы затрагивают более одной системы организма

Физикальное обследование обычно включает в себя тесты на силу и выносливость, такие например, как повторяющиеся сжатия-разжатия кулака, или подъем и спуск по небольшой лестнице. Неврологическое обследование может включать в себя проверку рефлексов, зрения, речи и базовых когнитивных способностей.

Существует ряд рутинных клинических методов исследования, которые можно использовать при подозрении на митохондриальную цитопатию:
•лактатный ацидоз является практически постоянным спутником митохондриальных болезней (только этот признак является недостаточным для постановки диагноза, так как он может выявляться и при других патологических состояниях; в этом отношении может быть полезным измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки, например на велоэргометре)
•ЭМГ-исследование — само по себе данное исследование также не могут быть маркером митохондриальной цитопатии; вместе с тем нормальная или близкая к нормальной ЭМГ у пациентов с выраженной мышечной слабостью может быть подозрительной в отношении митохондриальной патологии.
•ЭЭГ – данные ЭЭГ не является достаточно специфическими
•биопсия скелетных мышц — является наиболее информативным методом при постановке диагноза митохондриальной цитопатии — помимо обнаружения RRF при трехцветной окраске по Гомори, полезными являются другие гистохимические и иммунологические исследования: окраска на цитохромс-оксидазу и сукцинатдегидрогеназу, иммунногистохимические исследования с применением антител к отдельным субъединицам дыхательного комплекса; мышечная ткань удобна для биохимического исследования респираторной цепочки, а также как материал для генетического исследования.

Образцы мышечных биоптатов целесообразно делить на три части – одна для микроскопического исследования (гистология, гистохимия и электронная микроскопия), вторая для энзимологического и иммунологического анализа (изучение характеристик компонентов дыхательной цепи) и третья – непосредственно для молекулярно-генетического анализа.

Поиск известных мутаций на мышечном материале позволяет в большинстве случаев успешно осуществлять ДНК-диагностику болезни.

При отсутствии из вестных мутаций мтДНК в мышечной ткани следующим этапом является развернутый молекулярно-генетический анализ – секвенирование всей цепи мтДНК (или кандидатных генов ядерной ДНК) с целью выявления нового варианта мутации.

•электронно-микроскопическое исследование скелетных мышц — дает прекрасные результаты, поэтому данный метод надо использовать, если имеется такая возможность

Лечение

Что касается терапии митохондриальных цитопатий, то речь может идти пока только о симптоматической.
Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям:
•повышение эффективности энергетического обмена в тканях (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10 (кудесан), L-карнитин (элькар), препараты кальция и магния. , витамин С, цитохром С)
•предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е, a-липоевая кислота) и мембранопротекторов.
В практику входят всё новые препараты комбинированного действия, такие, например, как идебенон (Нобен) – улучшенный структурный аналог коэнзима Q10, благоприятно влияющий на активность дыхательного пути и обладающий выраженным антиоксидантным, антиапоптотическим и нейротрофическим действием.

Очевидно, что расширение терапевтического арсенала при митохондриальных болезнях диктует настоятельную необходимость того, чтобы практические врачи различных специальностей (неврологи, психиатры, педиатры, генетики, гематологи и др. ) были хорошо знакомы с алгоритмом диагностики этих заболеваний.

Перспективы применения антигипоксантов в лечении митохондриальных дисфункций

Сотрудниками Смоленского государственного медицинского университета, проведен анализ эффективности лекарственных препаратов с преимущественно антигипоксическим действием в лечении митохондриальных дисфункций (МД), которые могут быть обусловлены генетическими нарушениями митохондриального или ядерного генома (первичные МД или митохондриальные болезни), а также структурными, функциональными и биохимическими дефектами митохондрий на фоне других заболеваний (вторичные МД).

Характеризуются МД нарушением тканевого дыхания, недостаточностью синтеза АТФ, снижением энергетического обмена. Клинические проявления МД полисистемны и полиморфны.

Митохондрии являются важнейшими органеллами клетк организма человека и выполняют большое количество функций. Наиболее важная из них − образование в биохимических циклах клеточного дыхания молекул АТФ.

В митохондриях протекает огромное количество различных биохимических процессов: карнитиновый цикл, окисление жирных кислот, цикл трикарбоновых кислот (Кребса), перенос электронов по дыхательной цепи при помощи митохондриальных ферментных комплексов (МФК) и окислительное фосфорилирование.

Поэтому нарушения функциональных возможностей митохондрий (митохондиальные дисфункции) являются наиболее значимыми, а зачастую самыми ранними этапами повреждения клеточных структур и развития различных заболеваний.

Вместе с развитием учения о митохондриях и МД происходит разработка и изучение лекарственных средств, способных восстанавливать нарушенный энергетический обмен клетки и увеличивать резистентность органов и всего организма к гипоксии. Именно в митохондриях развивается гипоксический каскад биохимических процессов, что может приводить к гибели клетки.

Читайте также: О помощи при обмороке

При МД происходит не только замедление митохондриального синтеза АТФ, но и нарушение обмена веществ в органелле в целом.

Отсюда очевидным является факт целесообразности использования при МД антигипоксантов, так как механизм действия данного класса лекарственных средств напрямую (для препаратов прямого энергизирующего действия) или опосредованно (для препаратов непрямого энергизирующего действия) связан с коррекцией нарушений в работе митохондрий. Поэтому их назначение патогенетически оправдано при МД.

Энерготропные препараты, активирующие транспорт митохондриальных субстратов, повышающие продукцию АТФ и снижающие уровень лактат-ацидоза, включены в протоколы лечения как первичных, так и вторичных МД. Оценке эффективности таких препаратов, привычно именуемых в России антигипоксантами, и посвящен данный обзор.

В конце ХХ в. были описаны болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК расшифрована в 1981 г). Это так называемые первичные митохондриальные дисфункции или митохондриальные болезни.

По данным конца 2017 года частота наследственных заболеваний, основным патогенетическим и этиологическим фактором которых являются митохондриальные мутации, составляет 1:5000 человек от общей численности населения нашей планеты.

Мутации в мтДНК встречаются в общечеловеческой популяции чаще − 1:3500. Но не всегда мутации в мтДНК приводят к развитию заболевания. Это связано с феноменом гетероплазмии − одновременным присутствием в клетке мутантных и немутантных молекул ДНК.

Мутации в любом из митохондриальных генов, кодирующих 13 основных субъединиц МФК и 22 митохондриальные тРНК и две рРНК, а также в любом из ядерных генов, кодирующих остальную часть митохондриальных белков, могут привести к МД и болезни.

К самым частым митохондриальным болезням относятся: синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (птоз, офтальмоплегия, двусторонняя пигментная ретинопатия, блокада сердца), синдром MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами), наследственная атрофия зрительных нервов Лебера (LHON), синдром NARP/MILS (невропатия, атаксия и пигментный ретинит) и др. В основе митохондриальных дисфункций и связанных с ними заболеваний могут лежать повреждения генома ядра клетки. Они менее изучены по сравнению с МД, вызванными мутациями мтДНК. К ним можно отнести различные формы младенческих миопатий, болезни Лея (подострая некротизирующая энцефаломиопатия), Барта (кардиомиопатия, миопатия, задержка роста). При отсутствии у детей других причин отставания в нервно-психическом и физическом развитии, непереносимости физической нагрузки и мышечной слабости следует подумать о дифференциальной диагностике с митохондриальными болезнями.

Большинство митохондриальных болезней носят прогрессирующий характер и приводят к инвалидизации и смертности. Они могут развиться в любом возрасте, около 30% случаев манифестируют в неонатальном периоде, наследуются по материнской линии.

Первичные МД проявляются в основном в виде поражений центральной и периферической нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем.

Их клинические проявления: мышечная слабость, непереносимость физической нагрузки, отставание в нервно-психическом развитии, могут наблюдаться мышечные боли, приступы рвоты, судороги, инсультоподобные эпизоды, снижение слуха, птоз и офтальмоплегия.

Патогенез митохондриальных болезней можно представить поэтапно следующим образом: транспорт субстратов, их окисление, цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), функционирование дыхательной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. С позиции патогенеза можно выделить 3 основные группы миохондриальных заболеваний: 1) болезни процессов окислительного фосфорилирования, 2) болезни β-окисления жирных кислот, 3) дефекты метаболизма пирувата и ЦТК.

Так же принято выделять вторичные митохондриальные дисфункции, возникающие при различных приобретенных заболеваниях, например, при остром коронарном синдроме, кардиомиопатии, некоторых формах прогрессирующих мышечных дистрофий, заболеваниях соединительной ткани, а также при целом ряде патологических состояний, в патогенезе которых ключевую роль играет гипоксия.

При этих заболеваниях нарушения клеточного энергообмена выступают в качестве «вторичных» звеньев патогенеза. Вторичные МД возникают при отравлении угарным газом, цианидами, солями тяжелых металлов, длительном использовании высоких доз азидотимидина, вальпроатов, аминогликозидов, при дефиците витаминов группы В.

Диагностика МД, особенно первичных, требует специальных генетических исследований.

В качестве ориентировочных дифференциально-диагностических критериев МД может быть использовано определение повышенной концентрации лактата (более 2,2 ммоль/л) и пирувата (более 0,12 ммоль/л) в крови и ликворе, а также их соотношения в периферической крови (более 20).

Наиболее показательно измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки или нагрузки легкоусвояемыми углеводами. Проводят тесты, определяющие спектр аминокислот и ацилкарнитинов в крови. Исследуют мочевую экскрецию органических кислот.

Повышается содержание жирных кислот и продуктов перекисного окисления липидов в крови. Увеличение уровня миоглобина, β-гидроксимаслянной, ацетоуксусной кислот и аммиака в крови также может указывать на наличие МД.

Показана информативность определения концентрации фактора роста фибробластов-21 (FGF-21) и особенно ростового фактора дифференцировки-15 (GDF-15) в плазме крови иммуноферментным анализом, их содержание повышается при МД. Возможно проведение цитохимического анализа по определению митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови и пунктатах некоторых органов, в седименте мочи, соскобе внутренней поверхности щеки.

Молекулярно-генетическое тестирование путем секвенирования митохондриального генома позволяет обнаружить вид митохондриальных мутаций с достаточно высоким соотношением аномальной и нормальной мтДНК. Первичные МД (митохондриальные болезни) являются редкими орфанными заболеваниями, в настоящее время неизлечимы, но возможно затормозить их прогрессирование.

Сегодня проводят комплексное лечение первичных МД, и оно включает следующие компоненты: медикаментозная терапия, диетотерапия (кетодиета), лечебная физкультура, психологическая помощь. Изучается возможность генной терапии с целью супрессии мутаций в митохондриальном геноме (находится на этапе экспериментальных исследований на культурах клеток человека).

Фармакотерапия первичных и вторичных МД включает в основном средства метаболического типа действия (энерготропные): антигипоксанты (убихинон – 2-20 мг/кг/сут, цитохром С – 30-60 мг/сут, препараты янтарной кислоты – 8-10 мг/кг/сут, L-карнитин – 20-100 мг/кг/сут, мексидол и др.

); ноотропы (идебенон, холина альфосцерат и др.

); антиоксиданты (N-ацетилцистеин, митохондриально-адресованные антиоксиданты на основе пластохинола под шифром SkQ, эламипретид; витаминные и витаминоподобные препараты (препараты витамина Е – 50-300 мг/сут, С – 500-1000 мг/сут, РР – 20-30 мг/сут, В1 – 20-100 мг/сут, В2 – 100-400 мг/сут, Н – 5-30 мг/сут, липоевую кислоту – 50-200 мг/сут); препараты, уменьшающие степень лактат-ацидоза (димефосфон, L-аргинин). Следует отметить, что эффективность используемой фармакотерапии может отличаться у пациентов даже с одним и тем же молекулярно-генетическим дефектом.

В любом случае проблема гипоксии, которая имеет место при МД, не может быть решена без обеспечения энергетического субстрата, способного вернуть процессы окисления в клетке на привычный аэробный путь.

Вместе с тем, применение энерготропных препаратов для лечения первичных и вторичных МД не всегда является эффективным.

Более рационально использовать комбинацию препаратов, которые будут воздействовать сразу на несколько наиболее важных этапов процесса образования энергии, так как не всегда удается определить конкретное место повреждения и механизм развития митохондриальных нарушений.

Эффективность применения комплексной фармакотерапии с использованием антигипоксантов показана в отношении первичных МД. Наиболее часто при митохондриальных болезнях в комбинации используют такие препараты, как L-карнитин, коэнзим Q10, цитохром С, сукцинатсодержащие препараты.

Однако использование различных комбинаций энерготропных препаратов и средств с антигипоксическим действием не способно полностью излечить больного и купировать все проявления его заболевания. Более того, при длительном применении энерготропной терапии (коэнзим Q10, цитохром С, аргинин и др.) возможно ухудшение состояния больных с прогрессированием симптомов основного заболевания (синдром Кернса-Сейра).

Таким образом, проблема лечения больных с различными видами митохондриальных дисфункций с помощью энерготропных средств требует дальнейшего изучения.

Остаются открытыми многие вопросы (выбор суточных доз препаратов, продолжительность курса лечения, рациональные комбинации).

Так, например, для сукцинатсодержащих препаратов и карнитина, которые могут реализовывать свое действие в малых дозах через активацию сигнальных путей адаптации, остается открытым вопрос выбора оптимальных доз.

Очевидно, что для наиболее выраженного эффекта, в том числе и для достижения более быстрых результатов, необходимо прибегать именно к комплексной терапии с индивидуальным подбором антигипоксантов и других энерготропных лекарственных средств в оптимальной лекарственной форме, достаточной дозировке и длительности применения.

Оценка достоверной эффективности препаратов антигипоксантов и их комбинаций при МД сложна, так как порой невозможно сопоставить данные.

При митохондриальных болезнях вариабельность фенотипов и единичность диагностируемых случаев, клинико-генетические различия групп пациентов, получавших терапию, не позволяют создать однородные выборки пациентов для анализа эффективности и безопасности терапии.

Сравнительная оценка эффективности в целом затруднена в силу отсутствия унифицированных критериев оценки динамики заболевания и, как следствие, эффективности фармакотерапии. Поэтому в настоящее время мало результатов соответствующих критериям рандомизированных клинических исследований.

Представленные в литературе данные являются результатами разной степени надежности. Они не позволяют в полной мере оценить перспективы применения антигипоксантов в лечении МД.

Рациональные схемы терапии с применением антигипоксантов должны базироваться на результатах контролируемых клинических исследований. Для этого необходимы унифицированные требования к исследованиям, связанным с митохондриальными нарушениями, которые в сочетании с постоянным углублением знаний патогенеза МД позволят разработать более эффективные схемы их лечения.

Источник: Перспективы применения антигипоксантов в лечении митохондриальных дисфункций Новиков В.Е., Левченкова О.С., Иванцова Е.Н.

Вестник Смоленской государственной медицинской академии 2020, Т. 19, № 1

Методы гиперплазии миофибриллярных митохондрий

В. Н. Селуянов, В. А. Рыбаков, М. П. Шестаков

Глава 4. Методы управления адаптационными процессами

4.4. Методы гиперплазии миофибриллярных митохондрий

Цель аэробной подготовки развитие в мышечных волокнах митохондрий. Митохондриальный белок синтезируется на 85–95 % в цитоплазме и только 5–15 % белкового содержимого является продуктом собственно митохондриальной трансляции (Ленинджер А., 1966; Лузиков В. Н., 1980).

Белки, синтезируемые на митохондриальных рибосомах, включаются во внутреннюю митохондриальную мембрану. Внешняя мембрана, межмембранное пространство и матрикс комплектуются белками, продуцируемыми на цитоплазматических рибосомах. Набухание митохондрий является одним из проявлений их деградации.

Причиной набухания митохондрий могут быть (Лузиков В. Н., 1980; Шмелинг с соав., 1985; Friden et al, 1988; Gollnick et al.

, 1986) нарушения трансформации энергии (например, за счет исчерпания эндогенных субстратов, при подавлении переноса электронов, при изменении проницаемости внутренней мембраны по отношению к водородным ионам).

Предполагается, что исчерпание внутримитохондриального запаса АТФ вызывает набухание митохондрии, что приводит к разрыву внешней мембраны и растеканию компонентов в межмембранное пространство. Имеется естественное старение митохондрий и отдельных ее компонентов (время полужизни — от 1 до 10 суток).

Формирование митохондрий в клетке контролируется на основании принципа отбора по функциональному критерию. Согласно этому принципу, митохондриальные структуры, собранные так, что они не могут эффективно трансформировать энергию, элиминируются в ходе митохондриальной дифференцировки (Лузиков В. Н., 1980).

Одним из естественных факторов, приводящих к деструктурированию митохондрий, является гипоксия (например, пребывание в среднегорье) и сопровождающий ее анаэробный метаболизм.

В условиях кислородного голодания ухудшаются показатели капилляризации скелетных мышц, появляется внутриклеточный отек, очаговые нарушения сократительного (миофибриллярного) аппарата, деструктивно дегенеративные изменения митохондрий, расширение саркоплазматического ретикулума и резкое снижение содержания гликогена (Шмелинг с соав., 1985)

Аналогичные структурные перестройки имеют место при проведении гликолитических тренировок.

Суммирование положений многочисленных исследований позволяет сделать следующее обобщение:

— митохондрии являются энергетическими станциями клетки, поставщиками АТФ за счет аэробного метаболизма;
— синтез превышает распад митохондрий в случае интенсивного их функционирования (окислительного фосфорилирования);
— митохондрии имеют тенденцию к образованию в тех местах клетки, где требуется интенсивная поставка энергии АТФ;
— усиление деструктуризации митохондрий происходит в условиях интенсивного функционирования клетки с привлечением анаэробного метаболизма, вызывающего значительное или длительное (как в условиях высокогорья) накопление в клетке и в организме ионов водорода.

В соответствии с этими положениями можно разработать методику аэробной подготовки мышцы.

Каждую скелетную мышцу можно условно разделить, например, на три части:

— регулярно активируемые — те мышечные волокна, которые активируются в повседневной жизни (ОМВ);
— обычно активируемые только в условиях тренировок, при средних напряжениях мышц (ПМВ);
— редко активируемые — включаются в работу только при выполнении максимальных усилий, например, при выполнении прыжков, спринта (ГМВ).

Мышечные волокна, которые регулярно рекрутируются (ОМВ) с предельной для них частотой импульсации, имеют максимальную степень аэробной подготовленности.

Максимальная степень аэробной подготовленности ОМВ достигается в том случае, когда все миофибриллы оплетаются митохондриальной системой так, что образование новых митохондриальных структур становится невозможным. Такое явление хорошо показано для миокардиоцитов (Физиология и патофизиология сердца, 1990; Хоппелер Г.

, 1987). Гипертрофия миокардиоцита не сопровождается увеличением концентрации ферментов аэробного метаболизма. Косвенно эту точку зрения подтверждают многочисленные исследования, посвященные влиянию аэробной тренировки, выполняемой с мощностью до аэробного порога (Аулик И. А., 1990; Зациорский В. М., 1970; Карпман В. Л.

, 1974, 1978, 1982, 1985, 1988 и др.). Все эти исследования убедительно показывают, что эффективность таких тренировок для уже подготовленных спортсменов равна нулю.

Следовательно, для повышения аэробных возможностей ОМВ необходимо создать в МВ структурную основу новые миофибриллы; после этого около новых миофибрилл образуются новые митохондриальные системы. Если согласиться с этим методом повышения аэробных возможностей, то увеличение силы (гиперплазия миофибрилл) ОМВ должно привести к росту потребления кислорода на уровне АэП и АнП.

Эффективными для повышения МПК или потребления кислорода на уровне АнП являются непрерывные упражнения на уровне АнП или повторный метод тренировки с мощностью работы на уровне МПК. В этом случае рекрутируются как ОМВ, так и более высокопороговые ПМВ, в которых мало митохондрий.

Увеличение мощности требует рекрутирования все более высокопороговых ДЕ, в МВ которых преобладает анаэробный гликолиз, что ведет к закислению ГМВ, а затем ОМВ и крови. Закисление ГМВ и ПМВ ведет к деструктивным изменениям в митохондриях, снижению эффективности аэробной тренировки.

Теоретически рассчитанные митохондриальные изменения под влиянием продуктов анаэробного гликолиза совпадают с теми наблюдениями, которые имеют место при ишемии (Friden, 1984; Hoppeler Н., 1986). В этом случае многочисленные ненормальные митохондрии были заметны под сарколеммой.

Эти митохондрии имеют увеличенную плотность, измененную форму и паракристаллические включения. Кристаллические включения в митохондриях обнаруживаются при различных патоло-гических состояниях (смотрите, например, обзор Carpenter and Karpati, 1985).

Это дает основание к предположению, что структурно нарушенные клетки не могут функционировать нормально. Полирибосомы располагаются либо под сарколеммой, либо рядом с поврежденными миофибриллами; предполагается их участие в процессе реконструкции поврежденного материала.

Авторы делают вывод, что частое использование такого варианта тренировки может привести к серьезным повреждениям в мышцах.

Одним из аргументов против предложенной методики увеличения аэробных возможностей ОМВ за счет роста силы (МФ) является мнение: с увеличением размера МВ затрудняется процесс диффузии О2 к центру МВ. Однако, исследования Т. Gayeski e. a. (1986) показали, что рО2 не коррелирует с диаметром МВ.

Минимальное рО2 наблюдается не в центре МВ. Эти экспериментальные данные хорошо воспроизводят модели, которые учитывают облегченную диффузию кислорода внутрь МВ посредством миоглобина (Р. Stroeve, 1982). Следовательно, размер МВ не является препятствием к росту аэробных возможностей ОМВ.

Правила методики аэробной подготовки могут быть представлены так:

— интенсивность: не превышает мощности АнП;
— продолжительность: 5–20 мин., большая продолжительность может привести к значительному закислению крови и ПМВ в случае превышения заданной мощности;
— интервал отдыха: 2–10 мин., необходим для устранения возможного закисления организма;
— максимальное количество повторений в тренировке ограничивается запасами гликогена в активных мышцах (примерно 60–90 мин. чистого времени тренировки);

— тренировка с максимальным объемом повторяется через 2–3 дня, т. е. после ресинтеза гликогена в мышцах.

Высокую эффективность имеет вариант аэробной подготовки, который в последнее время получил большое распространение в практике подготовки спортсменов в циклических видах спорта. Это тренировки, требующие проявления «мышечной выносливости».

Смысл их заключается в том, что в циклическом упражнении каждое сокращение мышцы должно выполняться с околомаксимальной интенсивностью, но средняя мощность упражнения не должна превышать мощности АнП.

В этом случае в упражнении активны все или почти все МВ, однако, благодаря управлению паузой отдыха или периодом расслабления мышцы, должно полностью обеспечиваться устранение продуктов метаболизма анаэробного гликолиза.

Упражнения с околомаксимальной мощностью сокращения мышц и редким темпом изучали J. Karlsson e. a. (1981). Было показано, что упражнения с темпом 4 максимальных сокращения в минуту вызывают снижение концентрации АТФ на 20 %, КрФ — на 40 %, концентрация лактата в мышце увеличивается до 4,5 мМ/л.

В целом упражнение было аэробным, энергия поступала из эндогенного гликогена ОМВ и ГМВ. Экспериментальные данные эффективности скоростно-силовой интервальной тренировки были получены так же Алексеев Г. ВА., 1981; Волков Н. И., 1990, 1995; Cheetham M. et al, 1984; Holmyard D. Et al., 1987; Jacobs I. Et al.

, 1983; Thorstensson A. Et al., 175, 1976).

Рост аэробных возможностей может происходить на основе увеличения силы ММВ, т. е. можно заниматься статодинамическими упражнениями для гиперплазии миофибрилл в ММВ, и одновременно будут разворачиваться процессы по обеспечению новых миофибрилл новыми митохондриями. Это предположение подтверждается результатами экспериментов С. К. Сарсании (1972).

Студенты-добровольцы ИФК были разбиты на две группы: экспериментальную и контрольную. Обе группы выполняли одинаковую программу силовых упражнений с напряжением мышц 60 % произвольного максимума (ПМ). Упражнения выполнялись по кругу (круговая тренировка) на мышцы-разгибатели рук, сгибатели рук, разгибатели ног, разгибатели спины, мышцы живота.

В каждом подходе груз медленно поднимался 10 раз, последние два раза выполнялись с явным локальным утомлением, но не до отказа. Каждый испытуемый проходил три круга. В неделю было 3 тренировки, тренировались 4 недели. Экспериментальная группа (8 человек) принимала анаболические препараты (ритоболил или нейробол) по 0,18 мг/кг массы тела (терапевтическая доза).

В контрольной группе был прием плацебо в виде комплекса витаминов.

До и после эксперимента все испытуемые прошли антропометрическое и функциональное тестирование в ступенчатом тесте с определением потребления кислорода.

В контрольной группе произошли изменения по всем показателям, однако достоверность различий была менее 90 %. Применение анаболических препаратов ускорило ход анаболических процессов, что позволило получить статистически достоверные различия (Р>99 %) по всем зарегистрированным показателям. К наиболее интересным результатам следует отнести:

Таким образом, статодинамические упражнения являются эффективным средством усиления пластических процессов в скелетных мышцах.

Применение анаболических препаратов в терапевтических дозах значительно интенсифицирует анаболические процессы, что ускоряет проверку эффективности разработанных вариантов тренировочного процеса; статодинамические упражнения стимулируют обмен белка, жировой обмен, повышают аэробные возможности медленных мышечных волокон (В. Н. Селуянов В. Н. с соав. , 1991, 1995).

Совокупность изменений в результате применения статодинамических упражнений дает основание к предположению о высокой эффективности применения их в физической подготовке борцов.

4.2

4.3

4.3.1

4.4

5.1

5.1.1

5.1.2

Оглавление

АТФ — главный энергетический спонсор клетки. Или где взять энергию? Митохондриальные дисфункции.